警惕新型智商税-NADH

提升NAD+抵抗衰老的这个概念因为有很多发表在顶级期刊上面的高质量研究报告支持，以及很多学术界的大咖站台，可以算是目前科学证据最强并且应用度最高的抗衰老手段了。也就是因为这一点，很多公司开始研究可以提升NAD+水平的物质，比如NAD+前体或者AMPK激活剂。针对NAD+前体来说，我之前已经做过烟酸，烟酰胺，NR和NMN的比较。本以为NMN这个性价比最差的前体已经是下限的时候，有一个新的产品更刷新了这个下限，它就是NADH。虽然NMN性价比差，但好歹有一些效果。然而这个毫无意义的NADH竟然被某些商家吹得天花乱坠，号称比NMN还强好几倍。也因此有不少知友私信我问NADH产品相关的信息。今天我就来扒一扒NADH，让大家避免交更多的智商税。

首先，对于很多询问我是否应该服用NADH，NADH有没有效果的知友来说，我的回答是不要服用，简单粗暴点说，服用NADH比较像模拟衰老的状态。原因列在以下：

1. 人体衰老的过程中，大脑和血浆中的NADH会自然升高，而NAD+/NADH的比值会下降导致细胞内氧化还原平衡被破坏，对细胞和器官造成氧化应激损伤。

2. 在人体自然衰老的情况下，细胞从NADH转化NAD+的功能在不断减弱，即使服用了NADH增加了NADH水平，也无法有效转化回NAD+，反而可能会因为更一步降低NAD+/NADH的比值而恶化体内的氧化还原状态。

3. NADH本身是抗衰老酶Sirtuins的抑制剂，我们抗衰老希望的是增强Sirtuins的活性，而不是抑制它们。

4. 在目前已有的抗衰老研究中，有效的抗衰方式是通过增加NAD+或者减少NADH的方式来增加NAD+/NADH的比值。目前没有可靠的体内实验证据证明补充NADH可以有任何益处。

什么是NADH

NADH是NAD+的还原态。NAD+和NADH最基础的功能是通过接受和贡献电子进行氧化和还原态的转化，产生能量供细胞使用。从反应过程的先后来说，从身体分解葡萄糖开始一直到三羧酸循环，需要先消耗大量的NAD+分子并转化成NADH，而这些NADH会在线粒体复合体中被重新氧化变回NAD+分子。换句话说，对于食物中获取能量而言，NADH是NAD+的代谢产物。而NAD+与NADH在健康的细胞中会保持动态平衡。

https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh27-4/291-299.htm

食物中的葡萄糖通过消耗NAD+进行糖酵解转化为丙酮酸（pyruvates），随后进入三羧酸循环。在三羧酸循环中有更多的NAD+被转化为NADH。这些NADH随后进入线粒体呼吸链，又叫做电子传递链，被转化回NAD+。

NAD+本身也是很多脱氢酶的重要辅酶，其中比较有名的就是乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，也是人体代谢酒精的重要机制。而NAD+被乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶代谢以后会转化成NADH。所以也可以说NADH是人体的酒精代谢产物之一，代谢一个乙醇分子会生成两个NADH分子。

https://sites.google.com/site/alcoholmetabolismbiochem/what-is-alcohol

人类大脑和血浆中NAD+水平随年龄下降，NADH水平随年龄增加，NAD+/NADH比值下降

NAD+和NADH的动态平衡直接影响到细胞内的氧化还原平衡，。在人类大脑中，NAD+的水平会随着年龄自然下降，而NADH水平会随着年龄自然上升，NAD+/NADH比值随年龄下降。在目前并无法确认衰老是导致这个现象发生的原因，还是这个现象导致了衰老。但无论如何可以确认的是，随着人类年龄的增加，大脑中的NAD+和NADH的动态平衡无法继续维持，并且倾向于往生成NADH的方向移动。

图A：人类大脑中NAD+，NADH水平和NAD总量随年龄的变化。NAD+水平随年龄下降，NADH水平随年龄上升，而NAD总量随年龄下降。图B：人类大脑中NAD+/NADH比值随年龄增加而下降。(Zhu et al, 2015)

不仅在人类大脑中，在细胞外的NAD水平也被发现了有类似的情况。随着人类年龄的增加，血浆中的NAD+水平下降，NADH水平提升，NAD+/NADH比值下降。研究人员认为，NAD+/NADH比值下降会恶化细胞内氧化还原平衡的状态，而这个非平衡的状态不仅不利于能量的产生，同时也会增加肌肉老化以及其他分解代谢类器官的氧化应激反应。研究人员认为增加NAD+才可以逆转这个氧化还原状态和相关的氧化应激损伤。

因为NAD+/NADH的平衡被打破，NAD+水平下降，没有足够的NAD+参与糖酵解与三羧酸循环，人体的能量产生就会受阻，同时参与长寿酶Sirtuins和基因修复酶PARP1的NAD+也减少，因此可能会导致各种生理异常。在这种情况下，由于体内的NAD+/NADH动态平衡已经偏向于生成NADH，直接增加NADH没有办法有效转化成NAD+，这样做不仅无法逆转这个平衡，还有可能因为进一步减少NAD+/NADH比值更加恶化细胞内的氧化还原状态。在目前为止在动物实验中通过增加NAD+水平的方式增加NAD+/NADH比值已经有很明确的抗衰和延寿的效果。而据我所知目前并没有口服NADH可以抵抗衰老的体内实验证据。

Zhu et al, 2015

NADH是抗衰酶Sirtuins的抑制剂

Imai et al, 2016

因为NADH分子结构与NAD+几乎一样，只是多了一个氢原子，所以理论上来说NADH本身是可以与NAD+相关的使用酶有相互作用。但因为NADH本身没有电子接收能力，所以它无法作为辅酶参与反应，反而是NAD+消耗酶的抑制剂。有确切的证据表明NADH是抗衰老酶Sirtuins的抑制剂。虽然有研究发现在小鼠中正常生理浓度的NADH可能达不到抑制Sirtuin的程度，但如果外源增加NADH或者在衰老的过程中导致的NADH累积的情况下是不能排除这个可能性的。

增加NAD+/NADH比值对细胞有益

在目前的细胞和体内研究中，无论是以减少NADH的方式或者增加NAD+的方式增加NAD+/NADH的比值都被发现对研究对象有益处。

在细胞的线粒体呼吸链缺陷的情况下，NADH转化回NAD+的路径就会受阻， NAD+/NADH比值下降会引起一系列疾病。线粒体呼吸链缺陷可能会导致罕见的人类基因病或者常见的神经退化，癌症和糖尿病等。在线粒体呼吸链异常的细胞中增加NADH氧化酶的表达被发现可以降低NADH水平，增加NAD+/NADH比值，从而缓解细胞在增殖以及代谢方面的异常。

在很著名的酵母菌热量限制延长寿命的研究中，热量限制被发现可以降低酵母菌中NADH的水平而延长酵母菌的寿命。通过基因调整的手段降低酵母菌中NADH的水平也同样可以延长酵母菌的寿命。

在年迈的小鼠中，通过增加NADH醌氧化还原酶的辅助底物β-拉帕酮的方式，增强NADH被氧化成NAD+的过程从而减少NADH的水平，被发现可以阻止因为衰老造成的运动和认知方面的退化。

在糖尿病患者中被发现糖尿病导致的心脏病变与NAD+/NADH比值降低造成的氧化还原状态失衡有关。研究人员认为未来应当以线粒体的呼吸链（转化NADH到NAD+）作为治疗目标。

除了已知的方式以外如何增加NAD+/NADH的比值

我们已经知道热量限制，轻断食，运动可以增加NAD+/NADH的比值，并且这样对人体有益。那么还有什么可以操作的方式可以帮助增加NAD+/NADH的比值呢？

低碳水饮食（生酮饮食）产生酮体被发现可以增加人类大脑中的NAD+/NADH比值。因为酮体在转化成能量的时候不需要糖酵解，并且只消耗更少的NAD+分子就可以转化为乙酰辅酶并进入三羧酸循环。

一份葡萄糖需要消耗4个NAD+分子才能生产2份乙酰辅酶。而酮体生成同样的2份乙酰辅酶只需要消耗1个NAD+分子。（Xin et al, 2018）

在健康的细胞中，NADH是通过线粒体复合体I中的NADH-泛醌氧化还原酶转化回NAD+。而NADH-泛醌氧化还原酶需要辅酶Q10工作。每转化一个NAD+分子需要消耗一个辅酶Q10.

辅酶Q10与NADH反应生成NAD+

在线粒体呼吸链以外，甘油磷酸穿梭系统也可以把NADH氧化回NAD+。在这个系统中，需要消耗另外一种辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），这是维生素B2的激活形态。其实FAD对人体的重要性不亚于NAD+，其中一个重要的功效就是让NADH重新氧化回NAD+。

FAD为维生素B2的激活状态

所以简单来说可以通过增加服用辅酶Q10以及维生素B2的方式，增加NADH被氧化回NAD+的反应，从而增加NAD+/NADH的比值。

总结来说，不要给NADH交智商税。对于想从线粒体呼吸链增加NAD+水平的人来说，建议在运动，热量限制，服用AMPK和NAD+前体的基础上，尝试一下低碳水饮食和加服辅酶Q10和维生素B2。

引用：

https://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh27-4/291-299.htm

https://sites.google.com/site/alcoholmetabolismbiochem/what-is-alcohol

Zhu XH et al. 2015. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 3;112(9):2876-81. doi: 10.1073/pnas.1417921112.

Titov DV et al. 2016. Complementation of mitochondrial electron transport chain by manipulation of the NAD+/NADH ratio. Science. 2016 Apr 8;352(6282):231-5. doi: 10.1126/science.aad4017.

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Xin et al. 2018. Nutritional Ketosis Increases NAD+/NADH Ratio in Healthy Human Brain: An in Vivo Study by 31P-MRS. Front. Nutr., 12 July 2018 | https://doi.org/10.3389/fnut.2018.00062